《自然生物技术》来信:牛还是那头牛,你怎么监管?

2016-05-13 | 作者: Panda | 标签: 基因组编辑

5月6日,学术期刊《自然生物技术》(Nature Biotechnoligy)发表犹他大学医学院生化系Dana Carroll等5位学者的来信,呼吁对基因组编辑的动物产品进行科学监管,即针对产品本身监管,而非针对基因组编辑技术监管。文章引用基因组编辑无角牛为例,力证了技术监管的不可理喻。基因农业网全文编译如下。基因农业网编译(Panda翻译,杨宁校对)。

致《自然生物技术》主编们:

人类为了填饱肚子而开始驯化野生动植物,以达到大规模的种植和养殖。几十年、几百年过去了,今天的食物在产量上已经大大提高,并且营养也更为丰富。这些性状改良的结果主要归功于选择育种过程。这种育种方式从史前驯化野生动植物时就已经开始,并延续到今天;基于对种内及种间基因型和表现型变异的全面数据,今天的高效育种过程还得益于精细的统计学分析的帮助。这种努力长久以来所取得的成功有目共睹,今后还会继续成功下去。

然而,选择育种也有其弊端:它历时太久;得到理想的新遗传变异株完全是守株待兔;在选择特定性状时还有可能不小心将父母本中存在的优良性状丢失;有害突变有可能与有益突变之间存在遗传连锁,由此发生有害性状的非预期扩散……这些问题在常规育种过程中很难避免。

近年来发展起来的定点基因组编辑技术提供了解决这些难题的好方法。基因组编辑可用于产生与天然发生变异株完全一样的基因变化。这里,我们将提出这些变化从逻辑上看并不属于当前联邦监管权限范畴之内的理由。我们将通过一个具体的实例(本文中随后提到的基因组编辑无角牛的监管问题)来阐释我们的观点。我们将以呼吁监管当局将监督的重点放在基因组编辑产品上,而不是基因组编辑过程本身作结。

给牛去角极其耗费劳力,而基因组编辑技术可以帮助这个过程省去不少麻烦。现代牛的野生祖先需要用角进行防御,但在21世纪的农场里,这些牛几乎见不到天敌。农场中的奶牛和肉牛常常挤在彼此距离很近的狭小空间内,也近距离接触农场工人。为避免牛角对其他牛或对工人造成伤害,全世界许多农场主都会用物理方法给幼牛进行去角处理,比如削去幼牛头上还未成形的芽尖,然后灼烧止血。这种处理手段非常野蛮,会使幼牛十分痛苦,也非常的昂贵。对农民和普通公众来说,幼牛的物理去角都是一个非常重要的动物福利方面的现实问题。

某些品种的牛天然就是“无角”的表型,出现这种表型是因为POLLED基因座上两个基因中的任意一个发生了突变。这两个基因分别为Pc(凯尔特牛)和PF(荷尔斯坦因-弗里赛牛)。虽然肉牛品种中Pc突变较为常见,但奶牛品种中这两种突变都很少见。原则上,荷尔斯坦因等位基因PF可以通过常规育种途径传播到世界各地的奶牛群体中,但实际上,这样做所花费的成本太高。奶牛养殖者在根据最大产奶潜力、健康、体格稳健以及可育性等因素选择动物时,会使用诸如美国的Net Merit这类指标。净优点评分高的动物往往都不带有PF等位基因。因此,要想通过选择育种方法得到无角奶牛,就有必要与评分低但携带PF等位基因牛进行杂交,然后就需要用很多代额外的杂交过程来将净优点评分值恢复到较高水平。没有哪个养殖者能负担得起这样的过程。

现在再来介绍基因组编辑。这种方法依赖于染色体DNA有目的的、定点的断裂产生及修复。目前常用的有几种不同的分子工具,包括锌指核酸酶、归巢核酸内切酶、类转录激活因子效应物核酸酶(TALEN)和CRISPR-Cas9。最后一种DNA核酸内切酶因其操作的简单性最近正炙手可热,但这些工具都能有效发挥作用。

法伦克鲁格(Fahrenkrug)和他的同事们使用TALEN工具将Pc突变引入奶牛基因组中。他们得到了Pc等位基因纯合或杂合的细胞系,随后用体细胞核移植(SCNT)的方法获得克隆动物。两头带有纯合Pc突变的小牛顺利长到10个月大,没有角长出来,充分表明基因组编辑工具在得到无角性状中的可行性。现在,这些动物携带着的Pc基因与凯尔特无角突变牛的Pc基因DNA序列完全一样,而后者是人类通过杂交培育方法历经1000多年时间才得到的。按道理说,接下来就该选育出优良的基因组编辑公牛品种,通过常规杂交将Pc等位基因传播到全球各个奶牛场,而这种方法不会丢失奶牛自身的优良性状。

除了简单和快速,基因组编辑方法还具有其他一些优于选择育种的特点。它能够只改变某些品种中的单个性状以适应不同的环境和使用目的,同时不会破坏其他的优良性状。品种所特异的性状得以保持,而单个性状得到改良。这有助于保持品种多样性,因为可以导入特定的性状而无需进行杂交。这种方法非常干净利落,除目标性状外没有多余的遗传物质在品种之间交换。此外,它还可用于大规模地清除选择育种所产生的有害副效应。

当特定的有益等位基因通过选择育种被快速传播时,它们也同时带来了“搭顺风车”的邻近突变基因,这些“搭车客”的突变可能是有害的,尤其是在新环境中。由于它们与我们所需要的有益性状紧密连锁在一起,想要通过杂交育种将这些“搭车客”除去并不容易,即使遗传学研究已经鉴定这些基因。基因组编辑则能通过在多种自然遗传背景下只产生目标性状的改变而将这种搭车客效应减少到最低,此外,它还能用于消除之前已经通过选择育种而累积起来的搭车客效应。已经证实,由基因组编辑而引入“脱靶”突变效应的可能性非常低。

现在,监管当局所面临的一个问题就是,是否应当对Pc奶牛或是其他类型的基因组编辑生物进行监管?上世纪80年代提出的美国监管协调框架将法规监管的关注点放在遗传物质发生改变的产品,从定义上看不出是否对技术或是过程进行监管。不过,通过重组DNA(重组DNA)技术得到的动物引发了美国食品与药品管理局(FDA)的入市前强制审核。FDA声称,法规当局有权依据联邦食品、药品与化妆品法案中新的动物药品条例对基因改造(GE)动物进行监管,其中对药物的定义是“(除食品以外的)有意影响人类或其他动物机体结构或任意功能的物品”。FDA表达了他们将对任何含有重组DNA载体的食用动物进行监管的意向。

该监管协调框架建立时,基因工程方法还是向基因组中引入重组DNA的常用手段,并且常常是表达一个来源于不同物种的外源蛋白。不过,利用分子技术将一个天然存在的等位基因形式换成同一个基因的另一种等位基因,或是向已经存在的基因中引入一个突变,得到与经典动物育种方式所获得的相似突变——通过这些方式获得的动物应该不应该受到现有的监管框架约束呢?基因组编辑无角牛不携带任何外源基因,由基因组编辑产生的等位基因与通过天然偶发突变产生的等位基因序列完全相同。

许多消费者并不清楚他们每天吃的食物里都含有DNA,也不知道这些食物,比如,不同品种的动物,甚至同一品种的动物之间的DNA成分有何不同。肉牛和奶牛之间存在着进化过程中累积起来的大量遗传变异,这些变异通过自然突变过程被不断地引入牛的基因组中。最近对3个品种的234头公牛进行的全基因组测序的例子中,数据分析结果中观察到超过2800万个突变位点,包括插入、删除和单核苷酸多态性。已知这些突变中的一小部分因其在表型或农艺性状上的优势而被选育保留下来。所有这些突变对食用牛奶和牛肉等产品的消费者而言均没有任何致病效应,也极少有突变会影响动物自身的健康。

当基因组编辑工具向靶位点引入一个断裂时,有可能它还会引入非预期的断裂,从而在基因组的其他地方引入突变。现有的基因组编辑技术产生脱靶事件与自发突变类似。通过谨慎的操作设计和全面测试可将这类脱靶效应降至最低。确实,法伦克鲁格和他的同事在他们的分析中并没有发现脱靶事件。基因组编辑中所使用的核酸均显示出靶标定位有效性和极高的序列特异性,有些已经得到验证并被证实足够安全,可用于人类临床试验。

常规选育可剔除任何导致明显有害表型的突变。但另一些潜在的风险或许在没有人类干涉的情况下也会自然发生,比如修饰蛋白有可能是人类致敏原。基因组编辑所产生的效应与食用动物基因组中持续产生变异的自然发生过程非常相似。从这一点来看,很难想象为什么通过基因组编辑引入确定遗传变化的过程需要被监管,而向任何个体、任何世代基因组中不断引入新的随机变化的自然突变过程则不需要。

当前的监管体系已经崩溃。第一例基因组编辑动物产品已经超越了基因组编辑作物的发展脚步,但直到2015年11月,第一例基因组编辑动物产品才获批用于人类消费用途。携带重组鱼类DNA的AquAdvantage快速生长基因组编辑三文鱼等待了约20年才等来对它的批准决议,为法规监管而花费的成本超过7700万美元。相反,却从来没有法规来监管常规育种得到的性状。鉴于一般都认为食用DNA是安全的,而基因组编辑能够产生与天然发生突变完全一样的效果,那些天然突变在我们食用的动植物中每天都在发生,那么,这样看起来完全没有任何科学或逻辑合理的理由将基因组编辑这一“过程”单拎出来进行复杂的监管。

法规体系帮助社会应在潜在的好处、风险和对新技术的顾虑之间找到一个平衡点。不过,监管工作的严格程度应该与待评估产品可能产生的风险成正比。美国科学与技术政策办公室(美国华盛顿)的观点是,“依据法规在自由裁量权范畴内实施监督管理应当基于所引入事物所产生的风险而定,不应过于强调这个生物是通过特定过程或技术而被修饰的事实……仅在所引入事物产生的风险不合理的情况下才有必要实施监管,即当通过额外监管来减少风险所造成的损失大于其监管花费时才有必要”。

当前由重组DNA过程引发的对基因组编辑动物的监管审核不利于基因组编辑产品的发展,对全球粮食安全和农业可持续发展来说是重大的损失。考虑到美国没有针对动物育种的特殊立法机构,似乎FDA并没有权利来监管那些由基因组编辑得到的携带天然等位基因的动物。

基因组编辑使农产品基因组中能够发生精准的改变而无需从其他物种中引入外源DNA。根据产生的结果而非得到结果的过程,基因组编辑产品应当受到与其他普通食物产品一样的监管。这项技术主要是由公共基金资助开发的,公众也将从其优势和谨慎应用中获益。原文链接:http://www.nature.com/nbt/journal/v34/n5/full/nbt.3566.html

作者:通讯作者Dana Carroll ,犹他大学医学院生化系;
Alison L Van Eenennaam ,加州大学戴维斯分校动物学系;
Jeremy F Taylor ,密苏里大学哥伦比亚分校动物学系;
Jon Seger ,犹他大学生物系;
Daniel F Voytas ,明尼苏达大学遗传学系

【基因农业网独家稿件,欢迎转载,转载请注明版权。】

来源:基因农业网

相关文章