Trends综述:植物疫苗,癌症免疫疗法的又一“潜力股”-基因农业网

Trends综述:植物疫苗,癌症免疫疗法的又一“潜力股”

2017-02-21 | 作者: 生物探索 | 标签: 植物疫苗

近年来,免疫疗法已经成为癌症治疗的“实力干将”,是抗癌史上继手术、放化疗之后的又一变革。其中,除了细胞治疗(CAR-T等)、免疫检查点抑制(Anti-CTLA-4、Anti-PD-1/PD-L1等),癌症疫苗是当下免疫治疗的一个热门方向。科学家们希望能够利用疫苗引发特异性抗肿瘤免疫反应,实现治疗癌症的目标。

根据GBI研究所的报告,癌症疫苗的市场将从2015年的25亿美元增长到2022年的75亿美元,实现约17%的复合年均增长率。而Infiniti Research的2015年发布的报告更是预测,到2019年,复合年均增长率将超过27%。由此可见,开发癌症疫苗前景乐观。

目前已上市的癌症疫苗包括HPV疫苗(预防)和前列腺癌疫苗(治疗)等,都属于单株抗体,建立在科学家们对其致癌机理完成了解的基础之上。对其他们癌症,科学家们主要通过筛查抑制免疫系统的关键物质,并研发出疫苗以清除这类物质、启动免疫机制消灭癌症。所以能够引发免疫系统对抗癌细胞的抗原(Ag)是癌症疫苗的关键。

近日,《Trends in Cancer》期刊发表一篇综述,以“人用植物疫苗” (Plant-based vaccines)为主角,阐述了它在抗癌领域已有的研究、发展和未来趋势。

1植物疫苗

人用植物疫苗(Plant-based vaccines)是一种将植物基因工程技术与机体免疫机理结合的技术。通常,我们多采用细菌、酵母和哺乳动物细胞作为基因重组疫苗的表达载体。随着植物转基因技术的发展,分子医药农业利用转基因植物为载体,以农业生产的方式规模化生产医用的重组蛋白质及多肽。

植物疫苗技术的实现通常借助瞬时表达系统或者稳定表达系统,将抗原基因导入植物,使其表达出具有免疫学活性的抗原蛋白。当携带有抗原蛋白的植物疫苗以口服或者注射的方式进入人体,会经过抗原呈递、诱导粘膜或体液免疫响应过程,实现防治疾病的目的。

2对抗癌症的新兴武器


植物疫苗有两种制剂类型,包括注射和口服。其中,口服型植物疫苗避免了疫苗冷冻环节,通过激活粘膜免疫,适用于治疗胃癌、结直肠癌等胃肠道癌症。相比于传统疫苗,以植物为载体的疫苗有着成本低、稳定性强、易获得多价疫苗、安全等优势。

植物抗癌疫苗的工作原理:植物细胞借助稳定和瞬时表达系统表达重组的肿瘤相关抗原(TAAs)。其中稳定表达系统为研制口服疫苗提供了可能,而瞬时表达系统需要纯化步骤表达疫苗抗原,便于胃肠道输送。

疫苗进入机体后,肿瘤抗原会被树突状免疫细胞吞噬。树突状免疫细胞会通过抗原呈递唤醒免疫系统,从而靶向带有这种表面抗原的肿瘤细胞。其中,1型和2型辅助性T细胞(Th1/Th2)会分泌细胞因子刺激免疫防御,细胞毒性T淋巴细胞(CTL)诱导癌细胞凋亡、浆细胞分泌抗体、自然杀伤细胞(NK)和巨噬细胞消灭癌细胞。(具体如下图所示)


植物抗癌疫苗的原理(来源于综述)

过去二十年里,植物疫苗对抗癌症已经有所成效,在安全和成本上有着独特的优势。已有的临床前评价展示了植物抗癌疫苗潜在的预防和防治效果。迄今为止,植物疫苗对抗癌症最突出的成效是个性化治疗非霍奇金淋巴瘤,目前该疫苗正处于临床试验中。

3植物抗癌疫苗的研究进展


综述列举了已有的植物抗癌疫苗的研究进展,并重点描述了植物疫苗在防治肝细胞癌、宫颈癌、胃癌、EB病毒相关癌症、结直肠癌、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌7大多发癌症已取得的成果。小编摘取HBV疫苗和HPV疫苗两部分进行了整理:

乙肝疫苗

乙型肝炎病毒(HBV)持续感染会引发慢性乙型肝炎,进而埋下肝衰竭、肝硬化和肝癌的隐患。虽然预防性乙肝疫苗、抗病毒治疗药物已经上市,但是全球已有约1/3的人口感染HBV,每年有近80万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝癌。

目前,乙肝预防疫苗采用的抗原主要是病毒表面抗原((S-HBsAg)和病毒核心抗原(HBcAg)。已有动物试验证实,由表达于烟草的乙肝病毒表面抗原制成的疫苗,能够激活小鼠体内的免疫细胞,并表达出高浓度的抗体。已有研究表明,以植物为载体而制成的乙肝注射性疫苗能够作为传统乙肝疫苗的替代品。

除了注射性疫苗,口服型植物乙肝疫苗也取得了一定进展。科学家们已经研发出在细胞核内稳定表达HBsAg的玉米,而且来源于该转基因玉米的脱脂胚芽粉含有具有免疫活性的抗原,这意味着脱脂胚芽粉可以作为制备口服疫苗的材料。研究人员选取传统的乙肝疫苗(Recombivax)和口服型植物疫苗进行对照试验,结果证实服用植物疫苗的小鼠,其粪便和血液中的免疫球蛋白水平均高于注射传统乙肝疫苗的小鼠。更重要的是,小鼠体内的免疫球蛋白在1年后依然维持着稳定的表达水平。口服型植物疫苗能够长期运输且不需要冷冻储藏。

HPV疫苗


世界卫生组织(WHO)数据揭示,宫颈癌是发展中国家女性第二大常见癌症,也是致死率最高的癌症之一。但是,宫颈癌也是目前唯一病因明确、可早发现、早预防的癌症,几乎所有宫颈癌病例都可以追溯到人乳头状瘤病毒(HPV)感染,70%的宫颈癌和宫颈癌癌前病变与HPV-16、18型病毒有关。HPV疫苗的出现,结合宫颈癌筛查的推广能够显著降低宫颈癌的发病率。

作为首个癌症疫苗,HPV疫苗被称为抗癌史上的一次重大突破。它以HPV病毒的特异性蛋白为抗原,刺激机体免疫系统产生抗体。目前,研究人员也已经研发出表达HPV蛋白的多种植物系统,并在小鼠体内对这些类病毒颗粒进行了相关试验,例如植物表达的类病毒颗粒能够诱导小鼠免疫防御,且能够抑制患癌小鼠体内的肿瘤生长(57%)。

植物疫苗治疗病毒或者细菌感染相关癌症的已有进展(表格截取自综述)


植物疫苗治疗非病毒性癌症的已有研究进展(表格截取自综述)



4总结


除了筛选特异的肿瘤相关抗原、设计高效诱导免疫响应的平台,疫苗的组成、使用方式也是科学家们需要考虑的因素,因为它们会影响疫苗的有效性和安全性,以及疫苗的被接受率。

虽然上述研究已经表明,以植物为载体合成的抗原具有实现癌症免疫治疗的效果。但是距离临床应用依然有很多问题需要解决,例如植物疫苗能否有效预防癌症或者抑制肿瘤发展?基于植物的疫苗平台是否足以生产出强大的个性化癌症疫苗?利用口服型植物疫苗防治癌症是否可行?植物抗癌疫苗能否通过监管机构审批,度过“三期阵亡”的低谷?

植物疫苗相比于传统疫苗,研发、生成成本低,易于规模化生成和推广,且开启了口服疫苗的研发大门。科学家们相信,未来10年,它为癌症治疗领域带来了更多的创新和机会。 

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来源:生物探索

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